Λιποπρωτεΐνη και Καρδιαγγειακές Νόσοι

*των Π. Σταχτέα, Γ. Ζορμπά, Α. Μπούλμπου, Ν. Φραγκάκη, Χ. Παπαδόπουλου

Ο ρόλος της λιποπρωτεΐνης (α) [Lp(a)] στην αθηροσκληρυντική καρδιαγγειακή νόσο και τη στένωση της αορτικής βαλβίδας: μια δήλωση συναίνεσης από την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Παρά το γεγονός ότι επηρεάζει περίπου 1,4 δισεκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως, η επίδραση της αυξημένης συγκέντρωσης της Lp(a) στον καρδιαγγειακό κίνδυνο παραμένει υποτιμημένη. Η δεύτερη δήλωση (consensus statement) της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης υπογραμ-
μίζει τα νέα στοιχεία σχετικά με την Lp(a), εντοπίζει κενά που απαιτούν περαιτέρω μελέτη και παρέχει κλινική καθοδήγηση για τον έλεγχο και τη θεραπεία των αυξημένων επιπέδων Lp(a), με στόχο τη βελτίωση της διαχείρισης της Lp(a) παγκοσμίως.

Παράγοντες που καθορίζουν τη συγκέντρωση της Lp(a) στο πλάσμα

Η συγκέντρωση της Lp(a) κυμαίνεται μεταξύ <0,1 mg/dL και >300 mg/dL (<0,2–750 nmol/L) και κα- θορίζεται κυρίως (>90%) από τη γενετική μεταβλητότητα στον τόπο LPA. Μέχρι την ηλικία των 2 ετών, το γονίδιο LPA εκφράζεται πλήρως. Τα επίπεδα Lp(a) ενηλίκων επιτυγχάνονται συνήθως στα 5 έτη, αλλά μπορεί να αυξάνονται μέχρι την ενηλικίωση. Ο επαναλαμβανόμενος πολυμορφισμός Kringle-IV (K-IV) εξηγεί περίπου το 30-70% της μεταβλητότητας στη συγκέντρωση της Lp(a).

Η εθνικότητα επηρεάζει επίσης τη συγκέντρωση της Lp(a), με τη διάμεση τιμή της Lp(a) να εμφανίζει μικρότερες τιμές στους κινέζους και στους
λευκούς και να αυξάνεται διαδοχικά στα άτομα από την Νότια Ασία και στα άτομα της μαύρης φυλής. Επίσης, το φύλο φαίνεται να επιδρά στη συ-
γκέντρωση της Lp(a), η οποία συναντάται 5-10% υψηλότερη στις γυναίκες από ότι στους άνδρες, τόσο στα μαύρα όσο και στα λευκά άτομα. Στους
άνδρες, η Lp(a) παραμένει σχετικά σταθερή κατά τη διάρκεια των ετών, ενώ τα επίπεδα στις γυναίκες τείνουν να αυξάνονται μετά την εμμηνόπαυ-
ση.
Αν και λιγότερο καλά μελετημένοι, υπάρχουν αρκετοί μη γενετικοί παράγοντες που μπορεί επίσης να επηρεάζουν τη συγκέντρωση της Lp(a) στο
πλάσμα. Παρεμβάσεις στον τρόπο ζωής έχουν ελάχιστο αντίκτυπο, αλλά μια δίαιτα χαμηλή σε υδατάνθρακες και υψηλή σε λιπαρά μπορεί να μει-
ώσει τα επίπεδα της Lp(a) κατά 10-15%. Αρκετέςμορμόνες, ιδιαίτερα εκείνες που επηρεάζουν το μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών, επηρεάζουν τη
συγκέντρωση της Lp(a). Διαταραχές της νεφρικήςμλειτουργίας μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα, πιθανώς λόγω της αυξημένης ηπατικής σύνθεσης
της Lp(a), που προκαλείται από την απώλεια πρωτεΐνης στα ούρα (νεφρωσικό σύνδρομο) ή κατά την περιτοναϊκή διύλιση ή λόγω του εξασθενημέ-
νου καταβολισμού. Καθώς η παραγωγή της Lp(a) συμβαίνει στο ήπαρ, η ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να μειώσει τα επίπεδα της Lp(a).

Νεότερα δεδομένα σχετικά με την επιδημιολογία της Lp(a)

Καθώς οι περισσότεροι άνθρωποι έχουν σχετικά χαμηλές συγκεντρώσεις Lp(a), οι μελέτες επικε ντρώνονται στο ανώτατο τρίτο του πληθυσμού με
(πολύ) υψηλά επίπεδα Lp(a) που εμφανίζουν >20% αύξηση στον κίνδυνο καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας. Στο πλαίσιο της πρωτογενούς πρόληψης, τα αυξημένα επίπεδα Lp(a) σχετίζονται αιτιολογικά τόσο με την αθηροσκληρυντική καρδιαγγειακή νόσο, όσο και με τη στένωση της αορτικής βαλβίδας, τη καρδιαγγειακή θνησιμότητα και με τη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες.
Επίπεδα Lp(a) πάνω από το 75ο εκατοστημόριο αυξάνουν τον κίνδυνο για στένωση της αορτικής βαλβίδας και έμφραγμα του μυοκαρδίου, ενώ
υψηλότερα επίπεδα (>90ο εκατοστημόριο) συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο για καρδιακή αθηρολογία, ανεπάρκεια και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Ο κίνδυνος για καρδιαγγειακή θνησιμότητα και για ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο αυξήθηκαν μόνο σε πολύ υψηλά επίπεδα Lp(a) (>95ο εκατο-
στημόριο). Όσον αφορά στη δευτερογενή πρόληψη, τα αυξημένα επίπεδα Lp(a) σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο σοβαρών ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβαμάτων (MACEs), ενισχύοντας τη θέση ότι οι υψηλές τιμές Lp(a) συμβάλλουν στον υπολειπόμενο καρδιαγγειακό κίνδυνο, αν και υπάρχει ετερογένεια μεταξύ των μελετών.

Από το 2013, ο τόπος LPA έχει καθιερωθεί ως σημαντικός παράγοντας που σχετίζεται με τον κίνδυνο ανάπτυξης στένωσης της αορτικής βαλβίδας, που υποστηρίζεται από πολυάριθμες επιδημιολογικές και γενετικές μελέτες. Τα υψηλά επίπεδα Lp(a) στο πλάσμα σχετίζονται τόσο με τη μικροασβεστοποίηση, όσο και με τη μακροασβεστοποίηση της αορτικής βαλβίδας, ιδιαίτερα σε υγιή άτομα νεότερης ηλικίας (45–54 ετών), στα
οποία ο κίνδυνος τριπλασιάζεται όταν η Lp(a) >80ο εκατοστημόριο έναντι χαμηλότερων επιπέδων (15,8% έναντι 4,3%, αντίστοιχα). Οι υψηλές
τιμές Lp(a) μπορεί επίσης να προάγουν την ταχύτερη εξέλιξη της αορτικής στένωσης, οδηγώντας σε πρώιμη αντικατάσταση της αορτικής βαλβίδας
ή ακόμα και σε θάνατο. Ο γονιδιακός τόπος LPA είναι επίσης ο ισχυρότερος γενετικός προγνωστικός παράγοντας της περιφερικής αρτηριακής νόσου.

Τέλος, ενώ πρόσφατες μεγάλης κλίμακας επιδημιολογικές και γενετικές μελέτες έδειξαν συσχέτιση μεταξύ της αυξημένης Lp(a) και της κολπικής
μαρμαρυγής, το μέγεθος της επίδρασης ήταν σχετικά μικρό και εν μέρει επηρεαζόταν από την παρουσία της αθηροσκληρυντικής νόσου και της
στένωσης της αορτικής βαλβίδας.

Πρόσφατα δεδομένα υποστηρίζουν ότι ο κίνδυνος για ανάπτυξη αθηροσκληρυντικής νόσου αυξάνεται συνεχώς με την αύξηση της συγκέντρωσης της Lp(a), ήδη σε επίπεδα χαμηλότερα από τα αναφερόμενα όρια και σε διαφορετικές εθνικότητες. Παρόλα αυτά, τα όρια Lp(a) παραμένουν χρήσιμα εργαλεία που χρησιμοποιούνται στην κλινική πράξη. Επίσης, είναι σημαντικό να τονιστεί ότι άτομα με πολύ υψηλά επίπεδα Lp(a) (>180 mg/dL ή 430 nmol/L) έχουν κίνδυνο εμφάνισης αθηροσκληρυντικής νόσου στη διάρκεια της ζωής τους ισοδύναμο με μη θεραπευόμενη ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία.

Η Lp(a) συζητήθηκε αμφιλεγόμενα ως παράγοντας κινδύνου για θρομβοεμβολική νόσο, ωστόσο, οι μελέτες παρατήρησης σε ανθρώπους έδειξαν ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο για φλεβική θρομβοεμβολή σε πολύ υψηλές τιμές Lp(a) (>95η εκατοστημόριο), με την αιτιότητα να μην υποστηρίζεται από μεντελικές μελέτες τυχαιοποίησης. Τέλος, πολλαπλές μελέτες την τελευταία δεκαετία έδειξαν ότι οι πολύ χαμηλές τιμές Lp(a) πλάσματος σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης προδιαβήτη, αντίστασης στην ινσουλίνη και σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2, με τους μηχανισμούς στους οποίους βασίζεται αυτή η συσχέτιση να μην είναι ακόμα πλήρως κατανοητοί.

Μηχανισμοί που συμβάλλουν στην παθογένεια της Lp(a)

Μελέτες απεικόνισης αποκάλυψαν ότι η Lp(a) προκαλεί φλεγμονή στο αρτηριακό τοίχωμα και σε προχωρημένη στεφανιαία νόσο, τα υψηλά επίπε-
δα Lp(a) συσχετίστηκαν με επιταχυνόμενη εξέλιξη του ασβεστίου των στεφανιαίων αρτηριών και του όγκου του νεκρωτικού πυρήνα της αθηρωματικής πλάκας. Ομοίως στη στένωση της αορτικής βαλβίδας, τα υψηλά επίπεδα Lp(a) επάγουν την έκφραση φλεγμονωδών και ασβεστοποιών γονιδίων σε βαλβιδικά διάμεσα κύτταρα αυξάνοντας την επίπτωση και την εξέλιξη της στένωσης της αορτικής βαλβίδας. Τα οξειδωμένα φωσφολιπίδια (OxPLs), που μεταφέρονται κατά προτίμηση από την Lp(a) στο πλάσμα, έχουν προταθεί ως κύριοι παράγοντες που συμβάλλουν στην προφλεγμονώδη και προασβεστοποιό επίδραση της Lp(a).

Πώς ενσωματώνεται ο σχετιζόμενος με την Lp(a) κίνδυνος καρδιαγγειακής νόσου στην εκτίμηση του γενικού καρδιαγγειακού κινδύνου;

Η δήλωση της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης του 2010 παρείχε μια βάση για τη σύσταση της χρήσης ενός ορίου Lp(a) (50 mg/dL) ως «ενι-
σχυτή κινδύνου» για τη βελτίωση της ερμηνείας του εκτιμώμενου 10ετή κινδύνου ενός ατόμου.

Αυτό αξίζει επανεξέτασης, ωστόσο, καθώς τα τελευταία στοιχεία αποδεικνύουν μιας συνεχή σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης της Lp(a) και του απόλυτου κινδύνου εμφάνισης αθηροσκληρυντικής καρδιαγγειακής νόσου. Καθώς η προσθήκη της Lp(a) στους αλγορίθμους βελτιώνει οριακά μόνο
τη διάκριση στην εκτίμηση του κινδύνου, μια εναλλακτική προσέγγιση είναι η εκτίμηση του πόσο τα επίπεδα Lp(a) αυξάνουν τον συνολικό κίνδυνο του ατόμου, λαμβάνοντας υπόψη τόσο τη συγκέντρωση Lp(a) στο πλάσμα, όσο και το βασικό συνολικό απόλυτο κίνδυνο εμφάνισης αθηροσκληρυντικής καρδιαγγειακής νόσου.

Σε αυτή τη βάση, η επιτροπή συνιστά πιο εντατική διαχείριση των παραγόντων κινδύνου στα άτομα με αυξημένη συγκέντρωση Lp(a) και αυξημένο βασικό κίνδυνο για την εξατομίκευση της διαχείρισης του καρδιαγγειακού κινδύνου. Αυτή η προσέγγιση είναι επίσης συνεπής με δεδομένα
παρατήρησης, που υποδηλώνουν ότι ο κίνδυνος εμφάνισης καρδιαγγειακού επεισοδίου για άτομα με υψηλή Lp(a) αλλά υγιές «σκορ καρδιαγγειακής
υγείας» είναι μόνο το ένα τρίτο αυτής για όσους έχουν υψηλή Lp(a) αλλά μη υγιές σκορ. Ωστόσο, όπου το κύριο συστατικό του συνολικού καρδιαγ-
γειακού κινδύνου είναι σημαντικό και αποδίδεται κυρίως στην αυξημένη Lp(a), η μείωση των παραδοσιακών παραγόντων κινδύνου θα μπορούσε να είναι ανεπαρκής και σε αυτές τις περιπτώσεις ειδικές θεραπείες μείωσης της Lp(a) είναι χρήσιμες και αναμένονται.

Σε ποιους πρέπει να μετρήσουμε τα επίπεδα Lp(a);

Τα επίπεδα Lp(a) πλάσματος πρέπει να μετρηθούν τουλάχιστον μία φορά σε ενήλικες, κατά προτίμηση στο πρώτο λιπιδαιμικό προφίλ, για την αναγνώριση των ατόμων με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο. Η ενσωμάτωση της Lp(a) στη συνολική αξιολόγηση του καρδιαγγειακού κινδύνου μπορεί επίσης να βελτιώσει τη διαστρωμάτωση κινδύνου, ειδικά για άτομα με πολύ υψηλή Lp(a). Με ορισμένες εξαιρέσεις (π.χ. νεφρική ή ηπατική νόσο, οξείες λοιμώξεις), δεν απαιτούνται επαναλαμβανόμενες μετρήσεις της Lp(a) καθώς δεν βελτιώνουν την εκτίμηση κινδύνου. Στα νεότερα άτομα, η μέτρηση της Lp(a) συνιστάται όταν υπάρχει ιστορικό ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου ή όταν ένας γονέας έχει πρόωρη αθηροσκληρυντική καρδιαγγειακή νόσο χωρίς άλλους αναγνωρίσιμους παράγοντες κινδύνου. Μπορεί να απαιτούνται πολλαπλές μετρήσεις καθώς τα επίπεδα Lp(a) μπορεί να αυξηθούν μέχρι την ενηλικίωση. Δεδομένης της δυνατότητάς της για αύξηση του κινδύνου, φαίνεται λογικό τα επίπεδα Lp(a) να προσδιορίζονται εάν ένας γονέας ή ένας αδερφός έχει σημαντικά αυ ξημένη Lp(a).

Αυτή η ομάδα συναίνεσης προτείνει μια πραγματιστική προσέγγιση, που αντί για απόλυτες τιμές, οι κλινικές οδηγίες θα πρέπει να λάβουν υπόψη κατώφλια κινδύνου (αύξηση κινδύνου σε τιμές Lp(a)≥50 mg/dL / 125 nmol/L και αποκλεισμό κινδύνου σε τιμές Lp(a)<30 mg/dL/75 nmol/L)) με
«γκρίζες» ζώνες (π.χ. 30-50 mg/dL ή 75-125 nmol/L). Η ενδιάμεση γκρίζα ζώνη είναι σχετική στη διαστρωμάτωση κινδύνου όταν εξετάζεται ο
καρδιαγγειακός κίνδυνος που αποδίδεται στην Lp(a) ανάλογα με την παρουσία άλλων παραγόντων κινδύνου.

Κλινική καθοδήγηση: Τι να κάνετε με έναν ασθενή με υψηλή Lp(a);

Λόγω απουσίας εγκεκριμένων ειδικών φαρμάκων που μειώνουν την Lp(a), αυτό το πάνελ συνιστά έγκαιρη, εντατική διαχείριση των υπολοίπων παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου για τα άτομα με αυξημένα επίπεδα Lp(a), σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες γραμμές. Εξατομικευμένη διαχείριση της LDL-C, της αρτηριακής πίεσης, της γλυκόζης ορού και του τρόπου ζωής, λαμβάνοντας υπόψη τον συνολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο και τα επίπεδα Lp(a), που δεν έχουν υποβληθεί σε θεραπεία, συνιστάται ώστε να μειωθεί ο συνολικός κίνδυνος εμφάνισης αθηροσκληρυντικής καρδιαγγειακής νόσου επαρκώς για να μετριαστεί ο επιπλέον κίνδυνος που προκαλείται από τα αυξημένα επίπεδα της Lp(a).
Η διαχείριση της LDL-C θα πρέπει να είναι σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες.

Παρόλο που οι στατίνες αυξάνουν λίγο τα επίπεδα της Lp(a), η θεραπεία δεν πρέπει να διακόπτεται καθώς τα καρδιαγγειακά οφέλη σε ασθενείς με
υψηλή Lp(a) υπερτερούν κατά πολύ κάθε πιθανού κινδύνου που σχετίζεται με μέτριες αυξήσεις στα επίπεδα Lp(a). Η αφαίρεση των λιποπρωτεϊνών
πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς με πολύ υψηλή Lp(a) και προοδευτική αθηροσκληρυντική καρδιαγγειακή νόσο παρά τη βέλτιστη αντιμετώπιση των άλλων παραγόντων κινδύνου.

Τέλος, η νιασίνη δεν προτείνεται για τη μείωση των επιπέδων της Lp(a).

Πρόλαβε και κέρδισε ζωή!